兵前往辽东前线，抗击后金。
崇祯二年（1629年）十月，后金大汗皇太极南下进犯，兵临北京城下，朱由检命袁崇焕率兵回防，守卫京师。
十一月二十三日，朱由检召见袁崇焕、兵部尚书申用懋等人，抚慰赏赐守卫京城的诸臣。但不久，大臣温体仁上书弹劾袁崇焕通敌，朱由检信以为真，再次召见袁崇焕，责问他擅杀毛云龙、战事不利等事，命锦衣卫将他逮捕，其后又判处袁崇焕死刑。
十二月十七日，朱由检命部将满桂迎击后金军队，结果明军大败，明军将领满桂和孙祖寿阵亡。
崇祯年间，由于小冰河期发展至高峰，导致干旱、蝗灾频繁，粮食歉收，造成了“民穷财尽”的局面，西北地区和中原受灾尤为严重。
朱由检曾采取多种措施试图缓解旱灾，如崇祯三年（1630年）四月，因天久大旱，朱由检搬至文华殿居住吃斋，并命百官修身反省。
崇祯七年，朱由检减免了登州和莱州两个受灾地区的欠缴赋税，又向陕西、山西发放钱币，赈济灾民。
此外，朱由检还多次在宫中祈雨，但他的措施只是杯水车薪，未能改变全国多年灾荒的颓势。
连年饥荒导致百姓流离失所，赋役加派有增无减，社会矛盾日益激化，叛军四起，天下大乱。
崇祯三年，陕西的神一元、不沾泥、红军友、点灯子等起义，张献忠也在延安起兵。
次年，各支农民军纷纷从陕西向山西转移，部众达20万人，并先后拥立王自用、高迎祥等为盟主。
朱由检命杨鹤为三边总督，对农民军采取“剿抚兼施”的政策。
崇祯四年，由于未能解决最根本的社会矛盾，招抚失败，神一魁重新起义，朱由检将杨鹤逮捕下狱，又起用洪承畴为陕西三边总督，改“招抚”政策为急剿政策。
面对明军的围剿，农民军于崇祯六年冲破明军的包围，乘黄河结冰时渡河，转战于河南、湖广、四川、陕西诸省，开始形成全国性的大起义。
面对农民起义军的反抗，朱由检又先后任命陈奇瑜、洪承畴为五省总督负责镇压起义，又起用卢象升为郧阳抚治。
在卢象升等人的指挥下，农民起义遭到了一定程度的打击，高迎祥被明军抓获，李自成也被迫退回陕西。
几年之后，蛰伏的农民军卷土重来，在长江以南展开了斗争。朱由检先后命将领左良玉、杨嗣昌率军征讨起义军，但农民起义军势如破竹，左良玉被农民起义军大败，杨嗣昌则因洛阳、襄阳相继陷落，忧惧而死。
崇祯十四年以来，农民起义军逐渐占据了优势。朱由检起用傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，结果被李自成擒杀于项城。
次年，朱由检起用孙传庭为陕西三边总督，率领京师军队驰援开封，被张献忠打败。
崇祯十七年（1644年）三月十九日，李自成率领的大顺农民军攻入北京内城，朱由检走投无路，与太监王承恩一起登上煤山（今北京景山），在皇寿亭畔的一棵槐树上自缢身亡，终年34岁，李自成将朱由检及皇后周氏葬于田贵妃的墓中。
清朝建立后，将其庙号定为明怀宗，谥号钦天守道敏毅敦俭弘文襄武体仁致孝庄烈端皇帝，改葬于明思陵。
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