法军一时间并未意识到帝国进攻的规模。
然而，到早上7:20左右，一支法军炮兵阵地发现了阿瓦洛斯的前进，并开始对西班牙阵线开火。
这一行动引起了弗朗西斯的注意，他指挥法军的全体骑士兵对兰诺伊的数量劣势骑兵发动冲锋，并于早上7:40左右击溃了西班牙军队。
然而，弗朗西斯的急躁进攻不仅遮蔽了法军炮兵的火力，还将他与由理查德·德·拉·波尔指挥的法军步兵队伍拉开了距离。
法军步兵包括由弗朗索瓦·德·洛林率领的黑帮叛变的兰茨克内赫特长矛兵队伍（此黑帮与同名的意大利火枪手雇佣兵队伍不同），该队伍约有4000至5000人。
兰诺伊追赶撤退的骑兵后，留下佩斯卡拉指挥西班牙军队，佩斯卡拉将他的军队在树林边缘集结，并向波旁、弗伦茨贝格和德·瓦斯托发送求援信使。
与此同时，弗伦茨贝格对抗数量远远少于他的瑞士步兵，给他们造成了重大损失。
蒂尔瑟林和佛罗朗斯领主无法控制他们的部队，法军步兵开始逃离战场。
到早上8点，一大群帝国长矛兵和火绳枪手从四面八方包围了法军骑兵。
由于被树林包围，法军骑士兵没有回旋余地，逐渐被包围并系统性地屠杀。
理查德·德·拉·波尔和洛林领主试图救援弗朗西斯，然而他们遭遇了弗伦茨贝格赶到的兰茨克内赫特士兵，法军步兵被击溃并四散逃亡，理查德·德·拉·波尔和洛林领主在战斗中阵亡。
在一场帝国兰茨克内赫特士兵和自由兰茨克内赫特士兵的惨烈对决中，黑帮长矛兵被弗伦茨贝格的长矛兵包围，并在原地被彻底歼灭。
法王弗朗西斯继续奋战，但他的坐骑被意大利佣兵头目切萨雷·赫尔科拉尼击倒。
他被西班牙火绳枪手和德国兰茨克内赫特士兵包围，最终被俘并护送下战场。
在维斯康提公园的中央部分，现在成为了维尔纳沃拉公园，帝国火绳枪手在这片河岸上屠杀了法军骑士兵。
与此同时，安东尼奥·德·莱瓦率领驻军发起突袭，击溃了守卫围城线的蒙莫朗西的3000名瑞士士兵。
蒙莫朗西和佛罗朗斯领主手下的瑞士士兵残部试图渡河逃生，却在途中遭受了巨大伤亡。
法军后卫，由阿朗松公爵指挥，完全没有参与战斗。
当公爵意识到公园内发生的战况时，他迅速开始向米兰撤退。
到上午9点，战斗已经结束。
法王弗朗西斯投降的具体情况——尤其是谁俘虏了他——尚不明确，历史学家提出了多种可能性。
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法国的战败是决定性的。
除了弗朗西斯，许多法国贵族领袖也被俘虏了，包括蒙莫朗西和弗洛朗斯。
还有更多人——如博尼韦、特雷穆耶、托马斯·德·富瓦-莱斯坤、萨伏依的勒内、拉帕利斯、理查德·德·拉·波尔（最后一位约克王朝成员及英国王位的觊觎者）以及洛林——在战斗中被杀。
弗朗西斯被带往皮齐盖托内要塞，在那里他给母亲萨伏依的路易丝写了一封信：
“告知您我厄运的进一步进展，除了荣誉与性命，其他的一切都失去了，而性命无恙……”
不久之后，他终于得知阿尔巴尼公爵的大部分军队因损耗和逃兵而丧失，并且在未能抵达那不勒斯之前就返回了法国。
除了留在米兰的斯福尔扎堡的一小支守军外，法军残余部队在阿朗松的查尔斯四世的名义指挥下撤退，越过阿尔卑斯山，于三月抵达里昂。
查尔斯·德·兰诺伊将弗朗西斯一世关押在皮齐盖托内的一座塔中。
随后，国王被带到热那亚，之后又被送往西班牙。
他被关押在马德里的一座塔中，直至《马德里条约》签署。
根据该条约，弗朗西斯一世放弃了对法兰德斯、米兰和勃艮第的主张。
然而，同年该和平条约被破坏，一场新的法国-帝国战争从1526年持续到了1529年。
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