与公对御史大夫周昌说：“您的御史赵尧，年纪虽轻，但他却是一个奇才，您对他一定要另眼相待，他将来要代替您的职位。”周昌笑着说：“赵尧年轻，只不过是一个刀笔小吏罢了，哪里会到这种地步！”过了不久，赵尧去侍奉刘邦。
有一天，刘邦独自心中不乐，慷慨悲歌，满朝文武不知道皇帝为什么会这样。赵尧上前请问道：“陛下闷闷不乐的原因，莫非是为赵王年轻而戚夫人和吕后二人又不和睦吗？是担心在您万岁之后而赵王不能保全自己吗？”刘邦说：“对，我私下里非常担心这些，但是却拿不出什么办法来。”赵尧说：“您最好为赵王派去一个地位高贵而又坚强有力的相国，这个人还得是吕后、太子和群臣平素都敬畏的人才行。”刘邦说道：“对，我考虑此事是想这样，但是满朝群臣谁能担此重任呢？”赵尧说道：“御史大夫周昌，这个人坚强耿直，况且从吕后、太子到满朝文武，人人对他都一直敬畏，因此，只有他才能够担此重任。”刘邦说：“好”
于是，刘邦就召见了周昌，对他说：“我想一定得麻烦您，您无论如何也要为我去辅佐赵王，您去担任他的相国。”周昌哭着回答：“我从一开始就跟随陛下，您为什么单单要在半路上把我扔给了诸侯王呢？”刘邦说：“我非常了解这是降职，但是我私下里又实在为赵王担心，再三考虑，除去您之外，其他人谁也不行。真是迫不得已，您就为我勉强走一遭吧！”于是，周昌就被调任赵国相国。
周昌走了以后，过了很长一段时间，刘邦手拿着御史大夫的官印，轻轻地抚弄着说：“谁才是御史大夫最合适的人选呢？”然后仔细地看了看赵尧，说道：“没有人比赵尧更合适了。”这样，就任命赵尧为御史大夫，赵尧在以前也有军功和食邑，等到他以御史大夫之职跟随攻打陈豨立了功，被封为江邑侯。
刘邦驾崩之后，吕后派使臣召刘如意入朝，周昌让刘如意推说身体不好，不能前往，使者往返去了三次，周昌都一直坚持不送刘如意进京。于是，吕后很是忧虑，就派使者召周昌进京，周昌进京之后，拜见吕后，吕后非常生气地骂他：“难道你还不知道我非常恨戚夫人吗？而你却不让赵王进京，为什么？”周昌被召进京城之后，吕后又派使者召刘如意，不久刘如意果然来到了京城。他到长安一个多月，就被迫喝下毒药死去了，周昌因此也就称病引退，不再上朝拜见吕后。三年之后，他也去世了，谥号为悼。爵位从周昌的儿子传到他孙子周意，因周意犯罪爵位被剥除，汉景帝又封周昌的孙子周左车为安阳侯，后也因犯罪被剥除。
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