排斥出权力中心。武帝诛杀宇文护，开始亲政，武帝派于翼前往河东收捕宇文护之子中山公宇文训，并代镇蒲州。于翼认为此事关系重大，应派亲王前往，由此，也可看出于翼是个非常明智之人。
这个时期，北周、北齐、南陈三国鼎立，特别是周齐对峙，两国都在边境地带投入大量人力物力，修工事，搞战备，大小战事不断，双方都为此耗费巨大。于翼认为，应公开解除边境战备状态，减少防务，令民众休养生息，加强国家储备；另一方面应在表面上与北齐通好，这样，敌国必然会懈怠无备，然后可出其不意，一举可灭，武帝采纳了于翼的策略。
于翼任安、随等六州五防诸军事、安州总管。适逢大旱，河水断流，而其前武帝为禁止迷信，曾下诏禁止官员参加祈雨祭祀等活动。于翼身为父母官，为了百姓，也顾不得禁令，命主簿替自己前往祈雨，民众深感其恩，立碑为他颂德。
在准备伐齐的筹备过程中，武帝多次派亲信前往安州向于翼问策，经数年准备，北周大举伐北齐，于翼率兵两万从南阳、叶县直趋襄城，配合武帝在洛阳的主战场。其军纪严明，所到之处秋毫无犯，沿途百姓欣悦相迎，归顺者络绎不绝，出师不久即攻占北齐城镇19座，后因武帝病重，周师撤退。
于翼转任陕熊等七州十六防诸军事、宜阳总管，北周再伐北齐，于翼率军直插九曲城，攻拔造涧等城，直逼洛阳。次年，北齐守将降周，河南九州俱平，于翼随即为洛怀等九州诸军事、河阳总管，不久，转豫州总管。武帝下令，河阳、襄州、安州、荆州四州总管所辖文武官员，任凭于翼选用，数量不限，仪同以下官员的任免，于翼可先斩后奏。他在任期间，敌方闻风丧胆，不敢来犯。
翼为大司徒，他曾受命为钦差，巡视北方长城防务，于翼经实地考察，提出不少改革措施，“咸得其要害”。随后，他被任命为幽定七州六镇诸军事、幽州总管，他一面加强军事防务，一面安抚百姓恢复生产，使突厥不敢入侵。
隋文帝开皇之初，于翼官拜太尉，史赞他“性恭俭，与世无争，常以满盈自戒，故能以功名终”。
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